Identification of Early Response to Anti-Angiogenic Therapy in Recurrent Glioblastoma

Glioblastomas são tumores gliais de alto grau (WHO IV) caracterizados por importante neoangiogênese, mediada por fatores de crescimento endotelial (VEGF – vascular endothelial growth factor). Por este motivo, métodos de tratamento com ação antiangiogênica vêm sendo utilizados, tendo como alvo a via de sinalização do VEGF.

O follow-up pós-tratamento por imagem dos glioblastomas constitui importante desafio na prática diária dos neurorradiologistas, lançando-se mão de técnicas avançadas de neuroimagem, tendo em vista principalmente as multifacetas deste tumor e os diversos métodos de tratamento aplicados.

Conforme novas modalidades terapêuticas surgem, mais desafiador este cenário se torna. Com o advento de terapias antiangiogênicas (ex: bevacizumab), a avaliação precisa da resposta tumoral torna-se complexa, sobretudo pelo impacto da medicação no microambiente vascular tumoral, tornando confusa a avaliação de métodos de perfusão por RM e realce nas sequências pós-contraste. Neste contexto, por exemplo, redução nas áreas de realce tumoral não necessariamente reflete diminuição do volume de tumor viável.

A análise das sequências em difusão (DWI) e mapas de ADC por RM tem sido empregada como avaliação de viabilidade tumoral, por refletir alta celularidade. No entanto, no contexto de terapias antiangiogênicas, baixos valores de ADC podem refletir também hipóxia crônica, baixa permeabilidade ou necrose coagulativa.

Estudos de perfusão por RM apresentam também limitações na avaliação nestes cenários, tendo em vista que a recorrência tumoral nem sempre ocorre através de neoangiogênese, mas também por cooptação vascular e áreas de tumor não realçantes.

Além disso, os critérios RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology), criados para avaliação de glioblastomas tratados com anti-VEGF, não permitem predizer resposta precoce, visto que exigem o seguimento a longo prazo dos pacientes, afim de excluir pseudoresposta.

Desta maneira, o objetivo deste trabalho é estudar a aplicabilidade de sequências de RM em APT (amide proton transfer) para avaliação de resposta precoce ao tratamento antiangiogênico de glioblastomas. Mas o que é esta sequência? De forma prática, sequências de RM em APT detectam proteínas/peptídeos móveis em tecidos biologicamente ativos, já tendo sido mostrado relação de altos valores de APT com áreas com alta celularidade (alta relação colina/creatina) e proliferação (alto índice ki-67), refletindo região tumoral ativa.

Qual foi o método utilizado?

Trata-se de um estudo retrospectivo que incluiu pacientes com glioblastoma recorrente em um período de julho/2015 a abril/2019 que realizaram imagens de RM incluindo sequências em APT, DWI e perfusão (DSC) pré-tratamento com bevacizumab, 4-6 semanas após e avaliação final (12 meses).

A avaliação da progressão foi baseada ou em confirmação patológica ou por aspectos clínico-radiológicos (RANO), determinados em conjunto por equipe experiente de neurorradiologistas e neurocirurgião.

Foram determinados fatores de predição de progressão em 12 meses (12MP) e sobrevida livre de progressão (PFS).

Três padrões de progressão foram avaliados:

1. Progressão local do realce: até 3 cm do sítio primário

2. Progressão difusa sem realce: realce permanece estável, porém a área de hipersinal em T2/FLAIR progride em mais de 3 cm do sítio primário

3. Progressão à distância: nova área de realce ou hipersinal em T2/FLAIR em mais de 3 cm do sítio primário, com tecido cerebral normal interposto.

Vamos aos resultados?

As relações estatisticamente significativas foram:

Em relação a PFS e 12MP:

➔ Queda nos valores de APT no primeiro follow-up indicaram baixa probabilidade de progressão em 12 meses.

➔ Altos valores de CBV no primeiro follow-up foram associados à maior probabilidade de progressão em 12 meses.

➔ O único preditor de PFS foi a mudança nos valores médios de APT (cut off de 0,073): quanto maior a queda no APT, maior a PFS.

Em relação ao padrão de progressão:

➔ Foram observadas quedas significativas dos valores de ADC e APT nos pacientes sem progressão, com progressão local do realce e com progressão difusa sem realce.

➔ Alto valor de CBV foi preditor significativo de progressão local do realce.

➔ Grandes reduções do valor de APT no follow-up precoce após tratamento antiangiogênico estão associadas a uma melhor resposta em 12 meses e maior PFS em pacientes com glioblastoma recorrente.

➔ Pequena alteração dos valores de APT (ou seja, não se apresentaram muito baixos no follow-up) foram preditores de progressão difusa sem realce.