A quinta edição da Classificação de Tumores do Sistema Nervoso Central (SNC) da OMS (WHO CNS5), publicada em 2021, é a sexta versão do padrão internacional para classificação de tumores encefálicos e da medula espinal, seguindo as publicações anteriores de 1979, 1993, 2000, 2007 e 2016, com mudanças importantes em relação à quarta edição de 2016 e no trabalho do Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy (cIMPACT-NOW). O artigo resume as principais mudanças gerais na classificação da quinta edição de 2021 e as mudanças específicas em cada categoria taxonômica.

MUDANÇAS ESPECÍFICAS

GLIOMAS, TUMORES GLIONEURONAIS E TUMORES NEURONAIS

A WHO CNS5 dividiu os Gliomas, Tumores Glioneuronais e Tumores Neuronais, em seis famílias diferentes:

• Gliomas difusos do tipo adulto
• Gliomas difusos de baixo grau do tipo pediátrico
• Gliomas difusos de alto grau do tipo pediátrico
• Gliomas astrocíticos circunscritos
• Tumores glioneuronais e neuronais
• Ependimomas

*Os Tumores do plexo coroide apresentam características epiteliais marcadas e são separados desta categoria.

*Foram adicionados 14 tipos recém-reconhecidos Gliomas, Tumores Glioneuronais e Tumores Neuronais.

1. DIVISÃO DE GLIOMAS DIFUSOS EM TIPO ADULTO E TIPO PEDIÁTRICO

Reconhece as distinções clínicas e moleculares entre os gliomas difusos que ocorrem principalmente em adultos (“tipo adulto”) e principalmente em crianças (denominados “tipo pediátrico”).

2. SIMPLIFICAÇÃO DA CLASSIFICAÇÃO DE GLIOMAS DIFUSOS DO TIPO ADULTO

Na quarta edição da atualização na classificação de tumores de 2016, os gliomas difusos comuns dos adultos foram divididos em 15 entidades, em parte porque diferentes graus foram atribuídos a diferentes entidades (ex: Oligodendroglioma anaplásico foi considerado um tipo diferente de Oligodendroglioma) e porque as designações NOS foram atribuídas a entidades distintas (ex: Astrocitoma difuso, NOS).

A WHO CNS5 inclui apenas três tipos: 

• Astrocitoma, IDH-mutado;
• Oligodendroglioma, IDH-mutado e 1p/19q codeletado;
• Glioblastoma, IDH-selvagem.

3. NOMENCLATURA E CLASSIFICAÇÃO DE GLIOMAS DIFUSOS ASTROCÍTICOS, DO TIPO ADULTO

Na classificação da OMS de 2016, tumores astrocíticos difusos IDH-mutados foram atribuídos a 3 tipos diferentes, dependendo dos parâmetros histológicos: astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, e glioblastoma dependendo dos parâmetros histológicos.

Na classificação atual, todos os tumores astrocíticos difusos IDH-mutado são considerados um único tipo: Astrocitoma, IDH-mutado; e são classificados como grau 2, 3 ou 4 da OMS. Além disso, a classificação não é mais apenas histológica, uma vez que a presença da deleção homozigótica CDKN2A/B resulta no grau 4 da OMS, mesmo na ausência de proliferação microvascular ou necrose.

Para tumores astrocíticos difusos IDH-selvagem em adultos, a presença de 1 ou mais dos 3 parâmetros genéticos seguintes parece suficiente para atribuir o grau mais alto da OMS:

• Mutação do promotor TERT;
• Amplificação do gene EGFR;
• Combinação do ganho do cromossomo 7 e perda do cromossomo 10 [+7/−10].
  A WHO CNS5 incorpora esses 3 parâmetros genéticos como critérios para o diagnóstico de Glioblastoma, IDH-selvagem.

Como resultado, o glioblastoma, IDH-selvagem, deve ser diagnosticado no contexto de um glioma astrocítico difuso IDH-selvagem em adultos se houver proliferação microvascular ou necrose, mutação do promotor TERT, amplificação do gene EGFR ou alteração no número de cópias cromossômicas + 7/−10.

4. GLIOMA DIFUSO DE BAIXO E ALTO GRAU DO TIPO PEDIÁTRICO

Na WHO CNS5, o glioma difuso de linha média, H3 K27-alterado apresentou mudança em seu nome, antes designado “H3 K27M-mutado”, reconhecendo-se que outros mecanismos além das mutações K27 podem definir esta entidade (ex: superexpressão da proteína EZHIP).

Os outros 3 são tipos de gliomas difusos de alto grau do tipo pediátrico são recém-reconhecidos.

O glioma difuso de alto grau tipo pediátrico, H3-selvagem e IDH-selvagem requer integração de dados histopatológicos e moleculares para o diagnóstico.

O glioma hemisférico do tipo infantil é um novo tipo de glioma de alto grau que ocorre em recém-nascidos e bebês e tem um perfil molecular distinto, com fusão de genes envolvendo ALK, ROS1, NTRK1/2/3 ou MET.

O termo “glioblastoma” não é mais usado no contexto de uma neoplasia do tipo pediátrico.

Gliomas difusos do tipo pediátrico:

Gliomas difusos de baixo grau do tipo pediátrico:

• Astrocitoma difuso, MYB ou MYBL1-alterado
• Glioma angiocêntrico
• Tumor neuroepitelial polimorfo de baixo grau do jovem
• Glioma difuso de baixo grau, via MAPK-alterado

Gliomas difusos de alto grau do tipo pediátrico:

• Glioma difuso de linha média, H3 K27-alterado
• Glioma hemisférico difuso, H3 G34-mutado
• Glioma difuso de alto grau tipo pediátrico, H3-selvagem e IDH-selvagem
• Glioma hemisférico tipo infantil

5. GLIOMAS ASTROCÍTICOS CIRCUNSCRITOS

O termo “circunscrito” refere-se ao seu padrão de crescimento mais sólido, em oposição aos tumores inerentemente “difusos” nos grupos 1, 2 e 3.

Gliomas astrocíticos circunscritos:

• Astrocitoma pilocítico
• Astrocitoma de alto grau com características piloides
• Xantoastrocitoma pleomórfico
• Astrocitoma subependimário de células gigantes
• Glioma cordoide
• Astroblastoma, MN1-alterado

6. TUMORES NEURONAIS E GLIONEURONAIS

Na WHO CNS5, os tumores com  componentes neuronais permaneceram agrupados nos Tumores Neuronais e Glioneurais. Três novos tipos foram adicionados: Tumor glioneuronal difuso com características semelhantes a oligodendroglioma e clusters nucleares (DGONC – provisório), Tumor glioneuronal mixoide e Tumor neuronal multinodular e vacuolizante.

Tumores Neuronais e Glioneuronais:

• Ganglioglioma
• Ganglioglioma desmoplásico infantil  / astrocitoma desmoplásico infantil
• Tumor neuroepitelial disembrioplástico
• Tumor glioneuronal difuso com características semelhantes a oligodendroglioma e clusters nucleares (DGONC)
• Tumor glioneuronal papilar
• Tumor glioneuronal formador de roseta
• Tumor glioneuronal mixoide
  Tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso
• Gangliocitoma
  Tumor neuronal multinodular e vacuolizante
• Gangliocitoma cerebelar displásico (doença de Lhermitte-Duclos)
• Neurocitoma central
• Neurocitoma extraventricular

7. EPENDIMOMAS

Os Ependimomas são classificados, na WHO CNS5, de acordo com uma combinação de características histopatológicas e moleculares, bem como da localização anatômica, resultando na divisão em grupos moleculares nos compartimentos supratentorial, fossa posterior e espinal.

A WHO CNS5 inclui 2 tipos de ependimoma supratentorial definidos molecularmente:

• Com fusão ZFTA: representa a nova designação para C11orf95, considerado mais representativo do que RELA, pois pode ser fundido com outras combinações além do RELA
• Com fusão YAP1: Foram incluídos 2 tipos de ependimoma da fossa posterior definidos molecularmente, grupo PFA e grupo PFB, bem como um tumor espinal definido pela presença da amplificação MYCN.

Também estão listados os ependimomas definidos pela localização anatômica, mas não por uma alteração molecular; eles podem ser usados quando a análise molecular encontra uma alteração molecular diferente daquela usada para definir ependimomas em um local específico ou quando a análise molecular falha ou não está disponível. Conforme descrito acima, a primeira situação utiliza o sufixo NEC e a última utiliza o sufixo NOS.

Em relação ao Ependimoma mixopapilar e Subependimoma, embora possam ser identificados com estudos de metiloma, a classificação molecular não fornece utilidade clinicopatológica adicional. O Ependimoma mixopapilar é agora considerado grau 2 da OMS em vez de 1, pois a probabilidade de recorrência é semelhante ao ependimoma espinal convencional.

Variantes morfológicas papilares, de células claras e tanicíticas não são mais listadas como subtipos de ependimoma, sendo incluídas como padrões na descrição histopatológica de ependimoma.

O termo Ependimoma anaplásico não é mais considerado. Pode-se atribuir a um ependimoma, grau 2 ou 3 da OMS, de acordo com suas características histopatológicas.

Tumores ependimários:

• Ependimoma supratentorial
• Ependimoma supratentorial, fusão ZFTA-positiva
• Ependimoma supratentorial, fusão YAP1-positiva
• Ependimoma da fossa posterior
• Ependimoma da fossa posterior, grupo PFA
• Ependimoma da fossa posterior, grupo PFB
• Ependimoma espinal
• Ependimoma espinal, MYCN-amplificado
• Ependimoma mixopapilar
• Subependimoma

TUMORES DO PLEXO COROIDE

Esta família de tumores foi separada da categoria de Tumores neuroepiteliais primários que apresentam diferenciação mais glial e/ou neuronal e menos diferenciação epitelial.

Tumores do plexo coroide:

• Papiloma do plexo coroide
• Papiloma atípico do plexo coroide
• Carcinoma do plexo coroide

TUMORES EMBRIONÁRIOS

Tumores embrionários:

• Meduloblastoma

• Meduloblastomas, definidos molecularmente
• Meduloblastoma, WNT-ativado
• Meduloblastoma, SHH-ativado e TP53-selvagem
• Meduloblastoma, SHH-ativado e TP53-mutado
• Meduloblastoma, não-WNT / não-SHH
• Meduloblastomas, histologicamente definidos

• Outros tumores embrionários do SNC

• Tumor teratoide/rabdoide atípico
• Tumor neuroepitelial cribriforme
• Tumor embrionário com rosetas multicamadas
• Neuroblastoma do SNC, FOXR2-ativado
• Tumor do SNC com duplicação em tandem interno de BCOR
• Tumor embrionário do SNC

1. MEDULOBLASTOMAS

Inicialmente, foram estabelecidos 4 grupos moleculares principais:

• WNT-ativado
• Sonic hedgehog ou SHH-ativado
• Grupo 3
• Grupo 4

Os meduloblastomas WNT e SHH foram incluídos na classificação de 2016 e os tumores SHH, divididos com base no status de TP53 (TP53-mutado ou TP53-selvagem). Os meduloblastomas não-WNT / não-SHH constituem os tumores do Grupo 3 e do Grupo 4.

A partir da metilação em grande escala e do perfil do transcriptoma,  novos subgrupos surgiram: 4 subgrupos de SHH e 8 subgrupos de meduloblastomas não-WNT/não-SHH.

A classificação da OMS de 2016 listou 4 tipos histopatológicos de meduloblastoma: clássico; desmoplásico/nodular; meduloblastoma com extensa nodularidade (MBEN); e de células grandes/anaplásico. Estes foram agrupados na WHO CNS5 como Meduloblastoma, histologicamente definido.

Os meduloblastomas definidos molecularmente demonstram associações com os padrões morfológicos. Ex:

• Todos os meduloblastomas desmoplásticos/nodulares e MBENs se alinham com o grupo molecular SHH, sendo a maioria pertencente aos subgrupos SHH-1 e SHH-2.
• Quase todos os WNT têm morfologia clássica
• A maioria dos tumores de células grandes/anaplásicos pertencem ao subgrupo SHH-3 ou ao Grp3/4 subgrupo 2.

2. OUTROS TUMORES EMBRIONÁRIOS

O Tumor teratoide/rabdoide atípico (AT/RT) e Tumor embrionário com rosetas multicamadas (ETMR) foram incluídos nas classificações anteriores da OMS, reconhecendo-se, agora, 3 subtipos moleculares de AT/RT e um ETMR com alteração DICER1 (além do tipo C19MC mais comum).

O Neuroblastoma do SNC, FOXR2-ativado e  Tumor do SNC com duplicação em tandem interno de BCOR (BCOR ITD) são novos na WHO CNS5.

O Tumor neuroepitelial cribriforme (CRINET) foi introduzido como uma entidade provisória dentro desta categoria.

TUMORES PINEAIS

A WHO CNS5 incluiu o Tumor mixoide desmoplásico da região pineal, SMARCB1-mutado, um tumor com mutação SMARC1 raro, sem sinais histopatológicos de malignidade.

Muitas questões permanecem sobre o comportamento dos tumores pineais e ainda não foram definidos critérios de graduação histológica para o Tumor do parênquima pineal de diferenciação intermediária (PPTID), Tumor papilar da região pineal (PTPR) e Tumor mixoide desmoplásico, SMARCB1-mutado.

Importâncias do estudo molecular nos tumores pineais:

• As inserções in-frame de KBTBD4 representam um critério desejável no diagnóstico de PPTID;
• Usando o perfil de metilação, os pineoblastomas podem ser divididos em 4 subtipos moleculares:

• Pineoblastoma, processamento do miRNA alterado 1 (Pineoblastoma, miRNA processing-altered 1) em crianças e caracterizado por mutações DICER1, DROSHA ou DGCR8;
• Pineoblastoma, processamento do miRNA alterado 2, principalmente em crianças mais velhas com um prognóstico relativamente bom e também apresentando mutações DICER1, DROSHA ou DGCR8;
• Pineoblastoma, MYC / FOXR2-ativado, em bebês e com ativação de MYC e superexpressão de FOXR2;
• Pineoblastoma, RB1-alterado, em lactentes e com semelhanças com o retinoblastoma.

Tumores pineais:

• Pineocitoma
• Tumor do parênquima pineal de diferenciação intermediária
• Pineoblastoma
• Tumor papilar da região pineal
• Tumor mixoide desmoplásico da região pineal, SMARCB1-mutado

MENINGIOMAS

O meningioma é considerado um tipo único na WHO CNS5, com amplo espectro morfológico incluindo 15 subtipos. Enfatiza-se que os critérios que definem meningioma atípico ou anaplásico (grau 2 e 3) devem ser aplicados independentemente do subtipo subjacente.  Meningioma cordoide e de células claras continuam considerados grau 2 da OMS. A morfologia rabdoide e papilar é considerada de grau 3 da OMS, independentemente de quaisquer outras indicações de malignidade.

Biomarcadores moleculares estão associados à classificação e gradação de meningiomas, incluindo mutações SMARCE1 (subtipo de célula clara), BAP1 (subtipos rabdoide e papilar), e KLF4/TRAF7 (subtipo secretor), mutação do promotor TERT e/ou deleção homozigótica de CDKN2A/B62 (grau 3 da OMS), perda da expressão nuclear H3K27me3 (prognóstico potencialmente pior) e perfil de metiloma (subtipagem prognóstica).

TUMORES MESENQUIMAIS, NÃO MENINGOTELIAIS

A WHO CNS5 inclui as entidades que ocorrem exclusivamente no SNC ou que, embora semelhantes aos seus correspondentes de tecidos moles, são encontradas regularmente no SNC. Alguns tumores comuns de tecidos moles que podem ser excepcionalmente encontrados no SNC (ex: leiomioma) são excluídos pois suas características diagnósticas são idênticas às de seus correspondentes de tecidos moles.

Novos tipos incluídos: Tumor mesenquimal intracraniano, fusão FET-CREB-positivo (provisório); Sarcoma CIC-rearranjado (CIC-rearranged sarcoma); e Sarcoma intracraniano primário, DICER1-mutado.

O termo Tumor fibroso solitário substitui “Hemangiopericitoma” ou “Tumor fibroso solitário / hemangiopericitoma” usado na classificação do SNC de 2016.

TUMORES DE NERVOS

Os paragangliomas foram incluídos nos tumores nervosos, e devido às diferenças imuno-histoquímicas e de metilação do DNA e a falta de associações familiares, o paraganglioma da cauda equina/região do filum terminal passou a ser reconhecido como um tipo de tumor distinto dos paragangliomas mais comuns encontrados em outros locais.

O termo Tumor maligno da bainha neural melanótico substitui o “schwannoma melanótico” por ser altamente distinto dos schwannomas e frequentemente agressivo com bases genéticas únicas.

A WHO CNS5 incluiu um novo subtipo à seção de neurofibroma, a Neoplasia neurofibromatosa atípica de potencial biológico desconhecido (ANNUBP), um tumor associado a NF1 com características de risco para transformação maligna, quantitativamente insuficiente para um diagnóstico definitivo de Tumor maligno da bainha neural periférico

LINFOMAS E TUMORES HISTIOCÍTICOS

A WHO CNS5 inclui apenas as entidades tumorais linfoides e histiocíticas que ocorrem com relativa frequência no SNC ou com características histológicas ou moleculares específicas no SNC.

Tumores hematolinfoides

Linfomas

• Linfomas do SNC

• Linfoma difuso primário de grandes células B do SNC
• Linfoma do SNC associado à imunodeficiência
• Granulomatose linfomatóide
• Linfoma intravascular de grandes células B

• Vários linfomas raros no SNC

• Linfoma MALT da dura-máter
• Outros linfomas de células B de baixo grau do SNC
• Linfoma anaplásico de células grandes (ALK + / ALK−)
• Linfomas de células T e NK / T

Tumores histiocíticos

• Doença de Erdheim-Chester
• Doença de Rosai-Dorfman
• Xantogranuloma juvenil
• Histiocitose de células de Langerhans
• Sarcoma histiocítico

TUMORES DA REGIÃO SELAR

O Craniofaringioma adamantinomatoso e o craniofaringioma papilar passaram a ser classificados como tipos distintos de tumor em vez de subtipos/variantes de craniofaringioma, devido  seus diferentes dados demográficos clínicos, características radiológicas, achados histopatológicos, alterações genéticas e perfis de metilação

Pituicitoma, Tumor de células granulares e Oncocitoma de células fusiformes estão incluídos em um único grupo de tipos de tumor.

Os adenomas hipofisários, seguem as diretrizes da classificação endócrina da quarta edição da OMS, que os divide por sua linha celular adenohipofisária de acordo com a expressão imuno-histoquímica combinada de hormônios hipofisários e fatores de transcrição.

O Tumor neuroendócrino hipofisário (PitNET) foi incluído pelo grupo endócrino da OMS.

O Blastoma hipofisário foi adicionado, e representa uma neoplasia embrionária rara da infância composta por células blastemais primitivas, células neuroendócrinas e epitélio de Rathke

Tumores da região selar:

• Craniofaringioma adamantinomatoso
• Craniofaringioma papilar
• Pituicitoma, tumor de células granulares da região selar e oncocitoma de células fusiformes
• Adenoma hipofisário / PitNET
• Blastoma hipofisário

TUMORES METASTÁTICOS

Os tumores metastáticos são divididos em:

• Metástases para parênquima do encéfalo e da medula espinal
• Metástases para as meninges

Fonte:

Louis D. N. et al

Neuro-Oncology, Jun 2021

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