Embora a doença de Alzheimer (DA) seja a patologia neurodegenerativa mais comum subjacente à demência em idosos, várias outras patologias relacionadas à idade podem resultar em síndromes demenciais com acometimento predominantemente de memória.

Séries de autópsias estimaram que aproximadamente 15% a 30% dos pacientes com demência de DA clinicamente diagnosticados não atendiam aos critérios neuropatológicos para DA.

Uma das patologias neurodegenerativas mais comum que pode mimetizar a DA em pacientes idosos é a proteinopatia TDP-43 com acometimento límbico, que recentemente foi categorizada como uma entidade distinta sob a denominação de encefalopatia TDP-43 relacionada à idade com predominância límbica (LATE).

A alteração neuropatológica LATE (LATE-NC) é particularmente frequente na idade avançada e é frequentemente acompanhada por degeneração hipocampal grave desproporcional à quantidade de patologia emaranhada (ou seja, esclerose hipocampal – HS). Clinicamente, os déficits de memória em geral são indistinguíveis daqueles causados por DA.

Apesar de ser frequente a ocorrência de patologia LATE + DA em conjunto, uma parcela significativa dos pacientes apresenta LATE-NC sem evidência neuropatológica de DA. 

Estudos de associação patológica revelaram algumas características clínicas e genéticas sugestivas de LATE-NC na ausência de patologia significativa da DA, incluindo um perfil neuropsicológico com déficit predominante de memória e relativa preservação das funções executivas e um curso geralmente mais prolongado em comparação com a DA.

Até o momento, não existe nenhuma imagem molecular ou biomarcador específico validados para a patologia TDP-43 que permita detectar LATE-NC durante a vida útil.

O presente estudo pretendeu avaliar o padrão de FDG-PET associado ao LATE-NC em uma coorte de autópsia e estudar a utilidade clínica deste padrão como biomarcador de imagem topográfica em pacientes com síndrome demencial típica de DA.

Na ausência de um biomarcador para LATE, será que o padrão de FDG-PET identificado pela análise neuropatológica de autópsia poderia ser útil para avaliar pacientes com quadro clínico típico de DA?

COORTE DE PACIENTES DO ESTUDO

Para a identificação de padrões FDG-PET típicos de LATE-NC e AD, foram examinados dados da subamostra de participantes da coorte da Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) que foram encaminhador para autópsia e que tinham dados padronizados de exames neuropatológicos. 

Nesta “coorte de autópsias”, foram analisados um total de 58 participantes que tinham diagnóstico clínico de demência DA (N = 50) ou comprometimento cognitivo leve amnéstico (N = 8) na última avaliação clínica.

Para estudar a utilidade dos padrões de FDG-PET derivados de autópsia para estratificação de pacientes in vivo, o estudo analisou dados de uma “coorte in vivo” separada de 242 pacientes com demência clinicamente diagnosticados como DA. Para referência, foram incluídos dados normativos de FDG-PET de um grupo de 179 controles saudáveis.

Um total de 27 casos de autópsia tinham evidência de patologia límbica TDP-43 indicativa de LATE-NC: 7 casos não tinham DA comórbida (ou seja, “LATE-NC puro”) e 20 casos patologia DA associada (“AD+LATE-NC”). Além disso, 23 casos tinham patologia de DA relativamente pura sem patologia de TDP-43 comórbida.

RESULTADOS 

Padrões FDG-PET específicos de patologia

Comparado aos controles saudáveis, o grupo DA apresentou o padrão bem descrito de hipometabolismo típico da DA que é mais pronunciado nas áreas temporo-parietais, afetando também o lobo temporal medial (Figura  1A).

O padrão hipometabólico do grupo AD + LATE-NC foi muito semelhante ao grupo AD (Figura  1B).

Em contraste, o grupo LATE-NC mostrou um padrão notavelmente diferente caracterizado por um envolvimento muito mais pronunciado do lobo temporal medial e áreas límbicas relacionadas, e envolvimento menos pronunciado das áreas temporal inferior e parietal (Figura  1C). 

Os maiores tamanhos de efeito (d = 0,5 a 1) de diferenças de grupo entre LATE-NC e AD foram observados no lobo temporal medial e ínsula/córtex fronto-opercular (LATE-NC<AD), bem como nas áreas temporal inferior e parietal lateral (AD<LATE-NC; Figura 1D).

Padrões de FDG-PET específicos de patologia.
Ilustração dos padrões hipometabólicos típicos da doença de Alzheimer (DA) e da encefalopatia TDP-43 relacionada à idade com predominância límbica (LATE-NC) estimado por comparações de voxel de mapas FDG-PET entre o AD, AD + LATE-NC e LATE-NC e o grupo de controle cognitivamente normal.

Na comparação direta entre os grupos LATE-NC e AD, a escala de cores azul-verde indica hipometabolismo mais pronunciado na DA e a escala de cores vermelho-amarelo indica hipometabolismo mais pronunciado no LATE-NC. 

A análise de ROI confirmou que o sinal temporal medial do FDG-PET foi menor no LATE-NC comparado ao AD, enquanto o sinal temporal inferior do FDG-PET foi menor no AD comparado ao LATE-NC (Figura  2). Assim, a razão IMT (inferior to medial temporal) foi maior em LATE-NC em comparação com AD (P < 0,001) e distinguiu entre os grupos com uma área sob a curva (AUC) de 0,85 (P = 0,007).

Diferenças no valor de captação padronizadas (SUVR) do FDG-PET entre pacientes LATE-NC, AD e AD+LATE-NC foram avaliadas na região temporal medial (coluna esquerda) e temporal inferior (coluna do meio), bem como a utilização da razão temporal inferior para medial (IMT) (coluna direita).

Estratificação de pacientes in vivo com base em padrões FDG-PET derivados de autópsia

A abordagem automatizada de correspondência de padrões identificou um subconjunto de 25 pacientes com demência clinicamente diagnosticados como DA cujo padrão hipometabólico era muito mais semelhante ao padrão LATE-NC do que ao padrão de DA. 

Uma porção muito maior da coorte (N = 77) foi classificada como tendo um padrão FDG-PET típico de AD relativamente limpo, enquanto outros (N = 78) mostraram características hipometabólicas regionais mistas e poderiam não corresponder claramente a nenhum dos dois extremos (Figura 3). Finalmente, houve também vários pacientes que não puderam ser atribuídos ao longo do espectro do padrão AD/LATE-NC porque eles não tinham evidência de hipometabolismo em qualquer uma das áreas relevantes (N= 28) ou exibiam características regionais atípicas (N = 34) que não eram consistentes com nenhum dos dois padrões.

A figura mostra os mapas médios de escore Z de pacientes com demência clinicamente diagnosticados como DA da coorte in vivo que foram classificados pelo algoritmo de correspondência de padrões automatizado como tendo claramente DA (A), claramente LATE-NC (B) ou misto (C).

Pacientes com padrão FDG-PET tipo LATE-NC eram em média quase 10 anos mais velhos do que os casos tipo AD (81,2 vs. 71,4 anos, d = –1,28, P < 0,001). Os grupos de pacientes não diferiram na gravidade geral da demência, conforme indicado pelos escores do MMSE (d = -0,02; P = 0,93), mas os pacientes com um padrão FDG-PET semelhante ao LATE-NC foram menos prejudicados na memória (d = -0,56, P = 0,017) e menos ainda na função executiva (d = -0,81, P < 0,001).

Os pacientes do tipo LATE-NC também mostraram um declínio longitudinal significativamente mais lento em todos os escores cognitivos durante o acompanhamento

Os biomarcadores moleculares do LCR mostraram níveis significativamente menos anormais de Aβ 1-42 (d = –1,42, P < 0,001) e p-tau181 (d = 0,61, P = 0,011) em casos com LATE-NC-like em comparação com um AD clássico como o padrão FDG-PET.

Níveis de biomarcadores no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1-42 e tau fosforilada (p-tau) 181 entre pacientes com demência clinicamente diagnosticados como DA mostrando um padrão hipometabólico do tipo LATE-NC (azul) ou do tipo DA (vermelho) no FDG-PET.

DISCUSSÃO 

Enquanto alguns estudos anteriores examinaram a relaçõe de alteração neuropatológica da LATE e/ou esclerose hipocampal com características específicas de neuroimagem, eles se concentraram principalmente em exames de ressonância magnética e avaliações estruturais do lobo temporal medial. Apenas dois estudos recentes examinaram associações com FDG-PET, e nenhum dos estudos existentes avaliou a utilidade clínica dos recursos de neuroimagem associados para estratificação de pacientes in vivo.

Na comparação visual, o padrão FDG-PET temporo-límbico distinto que caracteriza os casos LATE-NC deste estudo parece ser semelhante ao observado previamente em estudos anteriores. Além disso, a razão temporal inferior para medial (IMT) capturando esse padrão também distinguiu os grupos LATE-NC e AD com alta precisão (AUC = 0,85). 

Usando uma abordagem automatizada de correspondência de padrões, identificamos um subconjunto de 10% de pacientes clinicamente diagnosticados com demência de DA cujo padrão FDG-PET se assemelhava mais ao padrão LATE-NC derivado de autópsia do que um padrão típico de DA. Na análise desses pacientes, foram encontradas várias características clínicas, biomarcadoras e genéticas consistentes com o LATE-NC subjacente. 

No entanto, não se pode excluir que outras patologias relacionadas à idade que visam preferencialmente o lobo temporal medial, como tauopatia primária relacionada à idade, doença do grão argirofílico ou DA com predominância límbica, também possam estar presentes em subgrupos desses pacientes, especialmente porque essas patologias muitas vezes se sobrepõem ao LATE-NC.

Ainda há muito a ser estudado e revelado sobre a natureza desta condição. Estudos futuros devem ter como objetivo identificar pacientes com padrão LATE-NC FDG-PET em estágios anteriores da doença pré-demência e estudar sua evolução clínica futura.

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