Ao longo das últimas duas décadas, as síndromes de encefalite autoimune (EA) deixaram de ser amplamente desconhecidas e passaram a assumir um papel de destaque como um dos principais diagnósticos diferenciais a considerar em pacientes que apresentam déficits de memória rapidamente progressivos, alterações do estado mental e manifestações psiquiátricas.

A diversidade e complexidade dos distúrbios relacionados às síndromes de EA têm destacado a importância da determinação de anticorpos neurais como elemento central na abordagem diagnóstica. No entanto, o uso indiscriminado e a má interpretação dos resultados têm levado a um aumento de diagnósticos incorretos e de casos descritos como EA soronegativa ou anticorpo-negativa.

O artigo oferece uma visão abrangente dos critérios de EA, das causas mais comuns de erros de diagnóstico e dos desafios atuais relacionados à EA negativa para anticorpos.

Critérios e algoritmo para diagnóstico de encefalite autoimune

Em 2016, um Position Paper publicado no Lancet Neurology propôs uma abordagem clínica e um algoritmo de diagnóstico para facilitar o reconhecimento e o tratamento precoce das EAs, evitando a espera pelos resultados dos testes de anticorpos, que muitas vezes demora para sair e pode resultar em atraso de tratamento.

Os três critérios mínimos para suspeitar de encefalite autoimune são: 

1) Início subagudo de déficits de memória, estado mental alterado ou sintomas psiquiátricos com duração inferior a três meses;

2) Presença de novos déficits focais de SNC, convulsões inexplicadas, pleocitose do LCR ou achados de ressonância magnética indicativos de encefalite;

3) Exclusão adequada de outros diagnósticos diferenciais, conforme sugerido na tabela 1.

Tabela 1. 

Enquanto para alguns tipos de EA a presença de anticorpo é necessária na definição diagnóstica, existem quadros de encefalite cujo diagnóstico pode prescindir da identificação do anticorpo. Isso acontece por três motivos principais:

-Os critérios correspondentes foram desenvolvidos antes da descoberta dos anticorpos (por exemplo, ADEM);

-A condição pode ocorrer com ou sem anticorpos (por exemplo, ADEM pode acontecer com ou sem anticorpos anti-MOG);

-O preenchimento de características clínicas e radiológicas distintas é suficiente para a categorização de encefalite autoimune definitiva (por exemplo, encefalite límbica).

Mesmo para casos de encefalite límbicas, a subclassificação pela determinação do anticorpo específico (anti-LGI1, anti-GABAb, anti-AMPA, anti-Hu, anti-Ma2, ou outros) é importante e tem implicações para o tratamento e prognóstico.

Considerações ao usar os critérios diagnósticos de encefalite autoimune

Quatro considerações devem ser feitas para evitar diagnósticos errôneos e tratamentos desnecessários em relação ao diagnóstico de EA:

>> Primeiro, o cumprimento dos três requisitos mínimos para uma possível encefalite autoimune é crucial para reduzir erros de diagnóstico. Em um estudo retrospectivo, de multicêntrico de 107 pacientes diagnosticados incorretamente com EA, 72% erros de diagnóstico poderiam ter sido evitados se os dois primeiros requisitos tivessem sido implementados. O erro mais comum foi considerar encefalite autoimune em pessoas com sintomas crônicos (>3 meses) sem alterações inflamatórias na ressonância magnética cerebral ou no líquido cefalorraquidiano.

>> Em segundo lugar, os três requisitos para uma possível encefalite autoimune não devem ser usados ​​como critérios independentes. Esses critérios representam apenas as características clínicas mínimas para que um distúrbio seja considerado como potencial encefalite autoimune e, a partir de então, iniciar um fluxograma de investigação apropriado.

>> Em terceiro lugar, o teste de anticorpos contra antígenos de superfície neuronal deve incluir a análise do líquido cefalorraquidiano e duas técnicas de análise diferentes (ou seja, imuno-histoquímica cerebral e ensaio baseado em células). No estudo de pacientes que foram diagnosticados erroneamente com EA, metade dos erros diagnósticos foram devidos a testes séricos e má interpretação dos achados.

>> Quarto, nem todos os anticorpos têm o mesmo valor diagnóstico. Os anticorpos que têm relevância clínica estão associados a síndromes específicas ou têm efeitos patogênicos.

Considerações sobre o diagnóstico de encefalite autoimune anticorpo-negativa

A encefalite autoimune com anticorpos negativos inclui dois subconjuntos de distúrbios.

Um subconjunto compreende encefalites que se manifestam com síndromes clínicas ou radiológicas bem estabelecidas, como encefalite límbica, ADEM e encefalite do tronco cerebral de Bickerstaff. Esses três distúrbios também podem ocorrer com anticorpos neurais; por exemplo, anti-LGI1 ou outros para encefalite límbica, anti-MOG para ADEM e anti-GQ1B para encefalite de tronco de Bickerstaff.

O outro subconjunto de encefalite autoimune negativa para anticorpos é mais difícil de diagnosticar porque nenhuma síndrome distinta foi relatada. Esses casos são categorizados como provável encefalite autoimune negativa para anticorpos (tabela 2)

Tabela 2

Os critérios para esse diagnóstico exigem evidências de alterações inflamatórias em pelo menos dois dos três testes – ou seja, análise do líquido cefalorraquidiano, ressonância magnética cerebral e biópsia cerebral.

Entre os critérios para provável encefalite autoimune negativa para anticorpos, o quarto critério – relacionado à exclusão de distúrbios alternativos – é muito importante (tabela 1 e 3). Uma lista abrangente de diagnósticos alternativos seria ideal, mas é impraticável. A tabela 3 traz dicas para o diagnóstico dos principais diagnósticos diferenciais, além de 3 EAs que frequentemente são pouco lembradas.

Tabela 3.

Os distúrbios devem ser priorizados de acordo com a idade do paciente. Doenças genéticas precisam ser consideradas (leucodistrofias e doenças mitocondriais) em crianças e adultos jovens, ao passo que em adultos, a doença de Creutzfeldt-Jakob e apresentações atípicas de linfomas primários do SNC são imitações frequentes de encefalite autoimune.

Etapas propostas para refinar o processo de diagnóstico

O número de diagnósticos incorretos de provável encefalite autoimune negativa para anticorpos pode ser substancialmente reduzido se três etapas no processo de diagnóstico forem seguidas. Duas das etapas propostas são clínicas e a terceira refere-se ao teste de anticorpos.

A primeira etapa clínica proposta diz respeito aos três requisitos mínimos indicados para a suspeita de possível encefalite autoimune, conforme citada acima. Embora esses três requisitos sejam diretos e fáceis de implementar, a maioria dos diagnósticos incorretos de encefalite autoimune parece ocorrer nesse ponto.

A segunda etapa clínica proposta refere-se aos critérios para provável encefalite autoimune anticorpo-negativa, conforme mostrado na tabela 2. Atenção especial é necessária para três distúrbios associados a anticorpos que podem ser erroneamente considerados encefalite autoimune negativa para anticorpos, seja porque o teste de anticorpos não está disponível (por exemplo, receptor GABA-A ou IgLON5) ou porque não é considerado (anticorpos MOG no contexto da encefalite cortical).

A terceira etapa proposta diz respeito à otimização do teste de anticorpos. Uma área para melhorar a esse respeito é sempre incluir teste feito no LCR. Essa análise adicional evitaria que os pacientes que só têm anticorpos no LCR fossem considerados como anticorpos negativos.

CONCLUSÃO

O diagnóstico incorreto de encefalite autoimune e provável encefalite autoimune negativa para anticorpos pode ser mitigado pela aplicação cuidadosa de critérios e pelo uso correto do teste de anticorpos.

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