Durante a última década, houve um rápido aumento na nossa compreensão da variação nas sequências do genoma humano e na identificação de informações moleculares na patogênese tumoral.

Esse aumento levou a melhores definições de tumores difíceis de classificar apenas com base na histomorfologia e na imuno-histoquímica, além de agregar valor prognóstico e terapêutico.

O diagnóstico e o tratamento dos tumores dependem cada vez mais do seu mecanismo genético causal.

Nossa compreensão dessas síndromes evoluiu rapidamente desde a edição anterior (4ª edição, 2016) com o reconhecimento de 8 novas síndromes. As síndromes da edição anterior mantêm-se, exceto a síndrome de Turcot, que foi removida, e seus 2 subtipos (síndrome de deficiência de reparo de incompatibilidade constitucional e polipose adenomatosa familiar 1) são agora identificados como entidades distintas. Um total de 19 síndromes tumorais genéticas do SNC são agora identificadas!

Dada toda a informação genética agora disponível, a OMS decidiu renomear o capítulo de “Síndrome Tumoral Familiar” (4ª edição) para “Síndromes de Predisposição Tumoral Genética” (5ª edição), sublinhando que muitos indivíduos podem ter a mutação e ter uma predisposição, mas pode não desenvolver esses tumores.

Esta revisão fornece uma descrição das novas síndromes tumorais do SNC.

O sistema nervoso está comumente envolvido em uma ampla gama de síndromes genéticas de predisposição a tumores. A maioria das síndromes tumorais genéticas são causadas por uma via de sinalização específica desencadeada por mutações genéticas e fatores epigenéticos.

O receptor do fator de crescimento e a via de sinalização relacionada são as principais categorias com o maior número de entidades tumorais do SNC e não do SNC. Estas alterações na via de sinalização e no produto proteico alterado formam a base de terapias e imunoterapia direcionadas molecularmente, sendo um exemplo o direcionamento da via de sinalização sonic hedgehog (SHH) através de inibidores de SHH em meduloblastomas.

Síndrome do complexo proteico alongador (ELP1)-meduloblastoma

O meduloblastoma é o segundo tumor maligno do SNC mais frequente em crianças e, além da ocorrência esporádica, pode estar associado a múltiplas síndromes de predisposição ao câncer, como as síndromes de Turcot, Li-Fraumeni e Gorlin.

A síndrome do ELP1-meduloblastoma é uma doença autossômica dominante causada por variantes germinativas patogênicas no gene ELP1 (9q31.3). Este é um gene supressor de tumor que codifica a proteína ELP1 que desempenha um papel fundamental na transcrição de proteínas que afetam o citoesqueleto.

Determina risco aumentado de meduloblastomas SHH – do tipo selvagem TP53 ativado (grau 4) durante a infância. A idade média no momento do diagnóstico é de 6 anos (variação de 2 a 19 anos), muitas vezes com histórico familiar positivo para meduloblastomas. O subtipo histológico mais comum (76%) é o desmoplásico/nodular.

As características de imagem do subgrupo SHH são semelhantes às dos tumores esporádicos e dependem do subtipo histológico com as lesões desmoplásicas/nodulares localizadas ao longo das convexidades cerebelares laterais.

Todos os subtipos histológicos são bem circunscritos e hiperintensos nas imagens ponderadas em T2. O realce é geralmente sólido e intenso, exceto na variante clássica em que o realce pode variar de mínimo e irregular a acentuado.

Estudos iniciais indicam um prognóstico favorável para meduloblastomas ELP 1 com taxa de sobrevida global em 5 anos de cerca de 92%.

Síndrome de predisposição tumoral da proteína 1 associada ao BRCA1 (BAP1)

A síndrome de predisposição tumoral BAP1 é uma doença autossômica dominante causada por variantes germinativas patogênicas no gene supressor de tumor BAP1 (3p21.1). O melanoma uveal e o mesotelioma são os tumores mais comuns nesta síndrome.

O meningioma é o tumor do SNC mais comum desta síndrome, observado em cerca de 9% dos pacientes. Estudos iniciais demonstraram que os meningiomas rabdoides frequentemente apresentam mutações no BAP1, são clinicamente agressivos e têm maior probabilidade de recorrência

Pacientes com síndrome de predisposição tumoral BAP1 apresentam idade de início mais jovem em comparação com a contraparte esporádica para o mesmo tipo de tumor, com ocorrência frequente de múltiplos tipos de câncer.

Caminhos terapêuticos promissores estão sendo explorados para atingir especificamente células tumorais deficientes em BAP1 que são altamente sensíveis a novas terapias, como inibidores do intensificador homólogo do zeste 2 ( EZH2 ).

Síndrome DICER1

A síndrome DICER1 é uma síndrome de predisposição tumoral autossômica dominante causada por mutação heterozigótica de perda de função da linhagem germinativa no gene DICER1 (14q32.13), modificando os genes codificadores de proteínas pela modulação de microRNAs

A síndrome DICER1 ocorre em crianças e adultos jovens, com os fenótipos mais frequentes incluindo blastoma pleuropulmonar (BPP), bócio multinodular, nefroma cístico e neoplasias ovarianas de Sertoli-Leydig.

A manifestação mais comum da síndrome DICER1 no SNC é a metástase do parênquima cerebral (de BPP), sendo o SNC o local mais comum de metástase distal. A ressonância magnética de vigilância do cérebro é recomendada por até 3 anos após o diagnóstico de formas agressivas de BPP.

As manifestações tumorais primárias do SNC desta síndrome incluem pineoblastoma, blastoma hipofisário, tumor embrionário com rosetas multicamadas e sarcoma intracraniano primário mutante DICER1.

O blastoma hipofisário é o mais patognomônico desta síndrome, com todos os casos relatados até o momento surgindo no contexto desta síndrome.

O bócio multinodular que ocorre em pacientes com menos de 18 anos de idade deve levar ao teste DICER1 , mesmo na ausência de história familiar ou de outros tumores sindrômicos. Apesar de um risco mais elevado de malignidade, a maioria dos pacientes com variantes germinativas patogênicas do DICER1 vivem vidas saudáveis ​​com tumores observados em <20% dos pacientes aos 50 anos de idade.

Complexo de Carney (CNC)

A CNC é uma síndrome autossômica dominante rara com quase 100% de penetrância, causada, na maioria dos casos (>70%), por variantes patogênicas inativadoras heterogêneas no gene PRKAR1A (17q22-24), sendo mixomas, pigmentação irregular e hiperatividade endócrina as características dominantes e não devem ser confundidas com a tríade de Carney.

A principal manifestação do sistema nervoso é o tumor maligno da bainha do nervo melanótico, observado em 8% a 10% dos adultos com a síndrome, frequentemente ao longo da cadeia simpática paraespinhal e do trato gastrointestinal, menos comumente intracraniano e dérmico.

O tumor neuroendócrino somatotrófico da hipófise (adenoma) pode ocorrer em 10% a 18% dos adultos. Esses tumores geralmente secretam hormônio do crescimento e são diagnosticados precocemente, no estágio de microadenoma.

Síndrome de melanoma-astrocitoma (MAS)

MAS é uma síndrome rara de predisposição tumoral autossômica dominante causada por uma mutação germinativa do gene supressor de tumor CDKN2A (9p21.3), que codifica reguladores do ciclo celular e a via de apoptose ( P16INK4A e P14ARF ).

É caracterizada por um risco aumentado de múltiplos tumores, incluindo melanoma cutâneo, astrocitoma, tumores da bainha nervosa, câncer de pâncreas e carcinoma de células escamosas da orofaringe.

Síndrome do Paraganglioma Familiar

A síndrome do paraganglioma familiar representa um grupo de síndromes de câncer hereditárias caracterizadas pelo desenvolvimento de paragangliomas (PG) e feocromocitomas. Estes são tumores neuroendócrinos altamente vasculares que surgem do tecido extra-adrenal da crista neural ou da medula adrenal, respectivamente.

Os paragangliomas de cabeça e pescoço se desenvolvem dentro da cadeia parassimpática, mais comumente ao longo do nono e décimo nervos cranianos (forame jugular, corpo carotídeo), seguido pela cavidade do ouvido médio.

Cerca de 30% a 40% dos PG em adultos são hereditários, caracterizados por uma idade de apresentação mais jovem e um maior risco de multiplicidade e disseminação metastática, juntamente com uma maior incidência de tumores extra-adrenais.

Anemia de Fanconi (AF)

AF é um distúrbio multissistêmico clinicamente heterogêneo. A etiologia subjacente é a incapacidade das células afetadas de reparar as ligações cruzadas entre cadeias de DNA.

A idade média no momento do diagnóstico é de cerca de 7 anos.

As neoplasias mais comuns associadas a esta síndrome são condições mieloproliferativas, incluindo leucemia mieloide, carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECP), tumor de Wilms e meduloblastoma.

O CECP é a principal causa de morte em pacientes com AF na idade adulta. Assim, recomenda-se a vigilância, começando numa idade jovem e continuando ao longo da vida.

Os meduloblastomas que surgem no contexto de AF são geralmente do tipo histológico de células grandes/anaplásicas, sendo o subtipo SHH – TP53 ativado mutado o mais comum. Esses meduloblastomas com mutações germinativas BRCA2 ou PALB2 têm um prognóstico ruim e um risco significativamente maior de o paciente desenvolver metástases após o tratamento.

Retinoblastoma Familiar

O retinoblastoma familiar é secundário a uma mutação germinativa RB1 com doença ocular bilateral em 60% dos pacientes, juntamente com tumores intracranianos síncronos ou metacrônicos (pineal ou suprasselar).

As características histológicas dos tumores pineal e ocular são idênticas no retinoblastoma familiar. A combinação de retinoblastoma intraocular (unilateral ou bilateral) e um foco de tumor cerebral histologicamente semelhante, mas independente (região pineal ou suprasselar) é chamada de “retinoblastoma trilateral”.

Pacientes com retinoblastoma familiar, tratados com radiação ou não, apresentam maior risco de desenvolver posteriormente sarcomas como uma segunda neoplasia. Com melhor compreensão da genética tumoral, foi estabelecida uma associação clara do gene RB1 na oncogênese dos osteossarcomas.

O radiologista desempenha um papel vital na identificação, vigilância e acompanhamento dos tumores do SNC observados nessas síndromes genéticas e nos exames de triagem para familiares. Devendo estar ciente dos tumores associados a estas síndromes, do padrão de herança e das diretrizes mais recentes para o rastreio de membros da família e pode esperar um maior número de exames de rastreio na sua prática.

Fonte: Amit Agarwal, Girish Bathla, Neetu Soni, Amit Desai, Pranav Ajmera, Dinesh Rao, Vivek Gupta and Prasanna Vibhute. American Journal of Neuroradiology November 2023.

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