A síndrome de Noonan (SN) é uma RASopatia congênita não aneuploide geneticamente e fenotipicamente heterogênea. São descritas características clínicas que podem estar presentes em vários graus, incluindo:

     – Alterações craniofaciais, como: hipertelorismo, orelhas de implantação baixa, orelhas rotacionadas, assimetria facial, alterações intelectuais.

– Alterações cervicotorácicas: pescoço alado, ombros alados, pectus excavatum, pectus carinatum.

– Alterações cardiopulmonares: estenose pulmonar (com válvula pulmonar displásica), cardiomiopatia hipertrófica (~20% dos indivíduos), persistência do canal arterial.

     – Anormalidades linfovasculares congênitas, como higroma cístico, linfedema e linfangiectasia.

A herança é autossômica dominante, embora uma proporção significativa de casos seja esporádica. Muitos genes foram implicados, sendo o mais comum o gene PTPN11 que codifica o SHP2, resultando em uma incapacidade de inativar SHP2, causando aumento da sinalização da via Ras/MAPK. No entanto, outros genes podem estar menos comumente implicados, como: SOS1, KRAS, RAF1, NRAS e SHOC2. Devido ao seu efeito na amplificação da via RAS/MAPK, é considerado uma Rasopatia.

As rasopatias são uma classe grande e comum (incidência ~ 1/1.000) de distúrbios de desenvolvimento causados por mutações na linha germinativa em genes que codificam componentes ou são reguladores da via Ras/mitogen activated protein kinase (MAPK). A via RAS/MAPK desempenha um papel essencial no controle do ciclo celular e diferenciação celular e, portanto, a superativação dessa via tem o potencial de causar problemas significativos de desenvolvimento. A via é complexa, como podemos ver no esquema abaixo. Mutações em diferentes genes que codificam várias proteínas envolvidas na via RAS/MAPK podem resultar em sua superativação inadequada. Há pelo menos 15 genes descritos até o momento. A síndrome de Noonan (NS) é a rasopatia mais comum, e a síndrome Noonan-like, Síndrome de Costello, síndrome cardiofaciocutânea e NS com múltiplas lentigines (anteriormente conhecido como síndrome do LEOPARD) são outros distúrbios intimamente relacionados.

Outra doença considerada uma rasopatia é a  neurofibromatose tipo 1. E atenção, uma possível “pegadinha” de prova: a neurofibromatose tipo 2 afeta o gene NF2 que codifica a Merlin (ou Schwannomina), um supressor de tumor que em tese não altera a via RAS/MAPK. Portanto, NF2 não é uma rasopatia.

O teste genético para rasopatia inclui os genes listados abaixo (que são os mesmos que estão no esquema didático acima). Além disso, determinados genes podem estar relacionados a síndromes específicas.

Do ponto de vista de imagem, há um artigo muito interessante da AJNR sobre o tema, onde foram analisados 48 estudos de RM do crânio em três centros acadêmicos em 3 países entre 2009 e 2017. Dezesseis desses bebês tiveram uma rasopatia geneticamente confirmada e 32 bebês saudáveis foram incluídos como grupo controle. Oito dos 16 pacientes acometidos (50%) apresentavam uma mutação no gene PTPN11 (aquele principal gene relacionado à Sindrome de Noonam).

Os principais achados de imagem das crianças com rasopatia foram: uma taxa aumentada de alteração de sinal e cistos da substância branca, aumento dos espaços liquóricos extracerebrais, simplificação da girificação cortical e redução da altura (hipoplasia) do verme cerebelar. Além disso, foram descritos sinais de hemorragia cerebelar periférica e posição verticatilizada do tentório. Observa-se, ainda, um aumento dos ângulos supra e infratentoriais.

Os esquemas abaixo resumem as principais medidas realizadas e os achados de imagem mais comuns.

E aí, já conhecia a apresentação por imagem das rasopatias?

Um interessante radiofenótico para incluir nos diagnósticos diferenciais neuropediátricos!