Introdução

A doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo, caracterizado pela deposição de placas beta-amilóides nos estágios iniciais, seguida pela agregação de tau, neurodegeneração, declínio cognitivo e, finalmente, demência. Nesta complexa interação patológica de β amilóide, tau, neuroinflamação e outros fatores, a agregação de tau é fundamental no desenvolvimento da doença de Alzheimer clínica em vista dos efeitos neurotóxicos substanciais da proteína. 

Uma grande carga post-mortem de emaranhados de tau está fortemente associada à diminuição da função cognitiva. Estudos in vitro mostraram que a patologia da tau pode induzir a perda sináptica e diminuir a função das redes neurais, e estudos de neuroimagem humana demonstraram que quando e onde a patologia da tau ocorre corresponde tanto ao início quanto ao tipo de déficit cognitivo. A patologia da Tau está, portanto, intimamente ligada espacial e temporalmente ao surgimento da neurodegeneração e à manifestação dos sintomas clínicos. Portanto, biomarcadores precoces de patologia da tau oferecem grandes oportunidades para melhorar o diagnóstico e o prognóstico na prática clínica e no desenvolvimento de alvos terapêuticos. 

A proteína tau é codificada pelo gene MAPT, localizado no cromossomo 17q21. A Tau é predominantemente expressa em neurônios e participa da formação de estruturas importantes do citoesqueleto, que suporta o transporte intracelular. No entanto, a hiperfosforilação da tau que ocorre na doença de Alzheimer inicia uma mudança conformacional da tau desdobrada em inclusões de tau de filamento helicoidal emparelhado e em emaranhados neurofibrilares. Atualmente, vários biomarcadores in vivo estão disponíveis e refletem diferentes aspectos do desenvolvimento do emaranhado neurofibrilar, incluindo níveis de tau fosforilada solúvel (p-tau) medida no LCR humano e no plasma e imagens tau-PET que permitem a visualização e quantificação de agregados insolúveis de tau cerebral. 

Este artigo é uma atualização sobre os biomarcadores de neuroimagem (PET) e fluídos corporais (CSF e plasma) da patologia da tau na doença de Alzheimer e do seu uso no processo clínico de diagnóstico e prognóstico. 

Biomarcadores da patologia tau na doença de Alzheimer

Tau-PET

Os traçadores de tau-PET para medir os agregados insolúveis de tau que são formados na doença de Alzheimer foram introduzidos em meados da década de 2010, e o primeiro traçador de tau-PET, [18-F] flortaucipir, foi aprovado para uso clínico pelo FDA em maio de 2020.

O uso do tau-PET possibilitou a visualização e a quantificação das primeiras alterações patológicas de tau nas subestruturas do lobo temporal medial e a descoberta de novos, mas comuns, subtipos de disseminação de tau baseados em PET.

Primeiro, informados pela literatura neuropatológica, dois estudos PET de 2021 identificaram a área 35 de Brodmann, o córtex perirrinal, como a região cerebral mais precoce afetada pela patologia tau em indivíduos cognitivamente não prejudicados. A carga de tau na área 35 de Brodmann foi associada à conectividade funcional reduzida com o córtex pré-frontal medial e um sutil pior desempenho de memória, e representa, possivelmente, um mecanismo precoce relacionado à tau na doença de Alzheimer. 

Estudos futuros para investigar esse mecanismo possivelmente se beneficiarão do advento de novos traçadores tau-PET de segunda geração, que se ligam com maior afinidade e seletividade à patologia de tau do que [18 F] flortaucipir, principalmente nas regiões hipocampais.

Figura 1 – Sinal de Tau PET no lobo temporal medial

Em segundo lugar, os estudos de PET realizados em 2021 contribuíram para melhorar a compreensão da heterogeneidade nos padrões espaciais de tau-PET. Com base nos achados neuropatológicos, a distribuição da patologia do emaranhado neurofibrilar foi inicialmente considerada como seguindo um padrão de disseminação das regiões transentorrinal e entorrinal (Braak I-II), para as regiões límbicas (Braak III-IV) e para as regiões neocorticais (Braak V –VI). No entanto, um estudo de 2021 demonstrou a presença de vários subtipos de disseminação de tau baseados em PET dentro do espectro clínico típico, predominantemente amnéstico, da doença de Alzheimer. Os padrões encontrados foram límbico (33%), preservação do lobo temporal medial (17% ), posterior (31%) e temporal esquerdo (19%).

Todos esses subtipos de disseminação de tau foram associados a apresentações clínicas e trajetórias cognitivas distintas. Essa observação vai contra a noção de padrões fixos de propagação e, em vez disso, sugere uma clara variabilidade interindividual nos padrões de propagação da patologia tau pelo cérebro.

Biomarcadores de tau à base de LCR

Tem sido possível detectar isoformas de p-tau no LCR desde meados da década de 1990, e esses biomarcadores supostamente refletem o aumento da produção, fosforilação e secreção de tau no cérebro. Embora a p-tau do LCR seja amplamente utilizada como biomarcador diagnóstico na prática clínica hoje em dia, melhorias substanciais foram feitas em diferentes aspectos da pesquisa.

Primeiro, nas últimas três décadas, a tau fosforilada na treonina 181 (p-tau181) tem sido o biomarcador de tau predominante medido no LCR, mas os ensaios de p-tau produzidos a partir de 2020 produziram novos insights sobre as mudanças iniciais do metabolismo da tau. Por exemplo, em indivíduos com doença de Alzheimer autossômica dominante, os níveis de p-tau217 no LCR começam a aumentar no momento da formação da placa amiloide, medida com amiloide-PET, enquanto os níveis de p-tau205 aumentam nos primeiros sinais de disfunção neuronal, estimados pelo PET-FDG. Outro estudo mostrou que a p-tau217 e a p-tau231 no LCR poderia diferenciar indivíduos β-amilóide-positivos de β-amilóide-negativos na fase pré-clínica da doença de Alzheimer.

Em segundo lugar, a p-tau217 no LCR teve um desempenho um pouco melhor do que a p-tau181 no LCR na distinção da doença de Alzheimer de outros distúrbios neurodegenerativos em estudos observacionais, e se correlacionou mais fortemente com as medidas de tau-PET basais e longitudinais.

Esses achados sugerem que a p-tau217 do LCR pode fornecer o melhor desempenho diagnóstico durante o curso da doença de Alzheimer em comparação com p-tau181, p-tau231 e outras isoformas de p-tau.

Biomarcadores séricos de tau 

O surgimento de biomarcadores de p-tau no sangue representa um avanço importante nos procedimentos diagnósticos e prognósticos e no desenho de ensaios clínicos na doença de Alzheimer.

Quantidades aumentadas de biomarcadores de p-tau no plasma correspondem fortemente à densidade de placas amiloides e emaranhados de tau, medidos tanto por tecido cerebral post-mortem ou in vivo usando marcador de neuroimagem. A correlação entre biomarcadores p-tau plasmáticos e placas amilóides pode indicar alterações patológicas de tau muito precoces ou representar reações fisiológicas precoces às placas amilóides que não estão diretamente relacionadas à patologia do emaranhado de tau. Além disso, os níveis plasmáticos de p-tau aumentam progressivamente ao se aproximar da idade estimada de início dos sintomas – prevista pela idade dos pais de início – nas formas familiares da doença de Alzheimer e com o avanço da gravidade da doença de Alzheimer em pessoas com síndrome de Down, que tem risco genético aumentado para formas pré-senis de Alzheimer.

Além disso, os níveis de p-tau mudam ao longo do tempo em indivíduos cognitivamente não comprometidos amilóides positivos, enquanto permanecem relativamente estáveis em indivíduos cognitivamente não comprometidos amilóides negativos.

O grande potencial para uso clínico das medidas de p-tau plasmática foi demonstrado por vários estudos que mostram excelente acurácia discriminativa para o diagnóstico diferencial da doença de Alzheimer versus taupatias primárias não doença de Alzheimer (por exemplo, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração corticobasal) ou outras doenças neurodegenerativas (por exemplo, demência com corpos de Lewy ou demência frontotemporal variante comportamental).

Além disso, estima-se que a p-tau plasmática combinada com testes cognitivos breves e genotipagem APOE previram com alta precisão o desenvolvimento de doença de Alzheimer futura em indivíduos com declínio cognitivo subjetivo e comprometimento cognitivo leve.

Finalmente, embora algumas medidas de p-tau possam ser consideradas intercambiáveis, a p-tau217 pode ter propriedades ligeiramente favoráveis ​​em termos de sua faixa dinâmica, capacidade de prever a positividade de tau-PET e desempenho diagnóstico em indivíduos sintomáticos em comparação com outros biomarcadores de p-tau, mas mais pesquisas são necessárias para estabelecer essa observação.

Biomarcadores Tau na prática clínica

Em relação à detecção precoce da patologia do emaranhado de tau, o tau-PET mostrou sensibilidade limitada, com apenas 5-10% dos indivíduos β-amiloide cognitivamente não prejudicados e 50-67% dos indivíduos β-amiloides positivos com comprometimento cognitivo leve mostrando sinal de tau-PET supralimiar em regiões neocorticais. 

Por outro lado, os marcadores de p-tau no LCR e no plasma mostram elevações já nos estágios iniciais da doença. Assim, os marcadores de biofluidos parecem superiores aos biomarcadores de tau baseados em PET para detectar alterações patológicas precoces na doença de Alzheimer.

No entanto, vários desafios precisam ser abordados antes da implementação clínica em larga escala, particularmente para p-tau plasmática. Esses desafios incluem fatores relacionados ao ensaio (ou seja, especificidade e seletividade), fatores pré-analíticos (ou seja, metodologia, manuseio de amostras e armazenamento) e fatores analíticos (ou seja, controle de qualidade interno e externo, desenvolvimento de material de referência e métodos de referência contra para calibrar os ensaios).

Para o diagnóstico diferencial da doença de Alzheimer versus outras doenças neurodegenerativas, o tau-PET mostrou excelente acurácia discriminativa, com sensibilidade e especificidade de mais de 90%. 

Na opinião dos autores do artigo, o tau-PET representa a melhor escolha como primeiro exame de biomarcadores para o diagnóstico diferencial das síndromes demenciais, para as quais a doença de Alzheimer está entre as causas suspeitas. Isso baseia-se nas informações regionais fornecidas pelo tau-PET, o que aumenta sua especificidade diagnóstica.

Estudos futuros terão que determinar se essa vantagem supera as considerações práticas, incluindo exposição à radiação, custos e acessibilidade limitada – e questões metodológicas, como ligação fora do alvo aos gânglios da base, plexo coróide, substância negra, meninges e crânio, bem como o fato de que o tau-PET atualmente só é aprovado para uso clínico nos EUA.

Nos últimos 5 anos, vários estudos observacionais e longitudinais mostraram que o aumento do sinal de tau-PET na linha de base é um forte preditor de declínio cognitivo ao longo do tempo, particularmente nos estágios de comprometimento cognitivo leve pré-clínico e amiloide positivo da doença de Alzheimer. 

Comparações diretas entre biomarcadores de biofluido e neuroimagem da patologia da tau são necessárias para estabelecer o biomarcador de tau de prognóstico ideal.

Desenvolvimento de drogas anti-tau

Outra área promissora para os biomarcadores de tau é seu papel potencial no desenvolvimento de terapias de direcionamento de tau. A primeira geração de intervenções direcionadas à tau se concentrou na reversão das modificações pós-tradução que podem conduzir a agregação da tau, como a hiperfosforilação, ou na prevenção direta do evento de agregação. Exemplos de tais abordagens incluem a administração de nicotinamida para reduzir a fosforilação de tau e o uso de curcumina, para evitar a agregação de proteínas envolvidas na formação dos emaranhados.

Atualmente, um conjunto diversificado de estratégias de direcionamento anti-tau está em voga no desenvolvimento de medicamentos para a doença de Alzheimer. Os biomarcadores de tau desempenharam um papel importante no desenvolvimento clínico dessas terapias.

Figura 2 — Pipeline de desenvolvimento de medicamentos direcionados a tau e uso potencial de biomarcadores de tau em ensaios

Imunoterapias de Tau

As estratégias de imunoterapia com tau são projetadas para neutralizar a tau através da ligação de anticorpos, com o objetivo de bloquear a propagação da tau através dos neurônios para evitar a agregação em larga escala. A maioria das imunoterapias de tau atualmente em desenvolvimento tem como alvo o domínio N-terminal ou MTBR.

Várias imunoterapias de direcionamento N-terminal, como semorinemab e gonsuranemab, e imunoterapias direcionadas a MTBR, como Aadvac1 e zagotenemab, estão atualmente passando ou completaram ensaios clínicos de fase 2, e demonstraram reduzir a p-tau do LCR níveis. No entanto, nenhum desses estudos mostrou reduções significativas no sinal de tau-PET, e apenas um estudo usando semorinemab em indivíduos com doença de Alzheimer leve a moderada demonstrou desaceleração do declínio em um desfecho cognitivo primário.  No entanto, nenhum efeito foi observado em outras medidas de cognição primárias e secundárias neste estudo, e o semorinemab não foi eficaz em estágios iniciais da doença de Alzheimer, por exemplo, em indivíduos amilóides positivos com comprometimento cognitivo leve.

A ausência de benefícios clínicos e biológicos claros das imunoterapias com tau, até o momento, tem várias explicações possíveis. Embora a imunoterapia com tau tenha como alvo principalmente a tau extracelular para evitar a disseminação da tau, ela provavelmente não visa diretamente a tau intracelular nos neurônios, onde se acredita que a tau seja mais patogênica. Além disso, o mecanismo de ação presumido para a imunoterapia com tau – ou seja, bloqueando a transferência de tau entre células – pode ser imperfeito, seja porque a tau pode ser transportada em exossomos ou em nanotubos de tunelamento onde os anticorpos não podem se ligar à tau, ou porque o tempo de permanência de tau extracelular na fenda sináptica pode ser muito curto.

Terapias que agem na produção e degradação de tau intracelular

O direcionamento dos níveis intracelulares de tau, seja reduzindo a produção de tau ou aumentando a degradação de tau, pode ser uma estratégia terapêutica viável, como alternativa à imunoterapia. Como justificativa para essa abordagem, o aumento da produção de tau foi relatado em pessoas com doença de Alzheimer, que se correlacionou com o nível de placas β amilóides.

Múltiplas estratégias visando a tau intracelular estão sendo buscadas. Uma potencial abordagem terapêutica, que rendeu benefícios clínicos em outras proteinopatias e doenças neurológicas, é o uso de oligonucleotídeos antisense que impedem a tradução de mRNA de tau, reduzindo assim as taxas de produção de tau e os níveis gerais de tau. Após resultados animadores em camundongos e macacos, o oligonucleotídeo antisense BIIB080 está em um estudo combinado de fase 1-2 para doença de Alzheimer leve. O principal objetivo deste estudo é avaliar a segurança e o perfil farmacocinético do agente durante um período de tratamento de 13 semanas. Os resultados iniciais foram animadores, com fortes reduções no total de tau e p-tau no LCR, acompanhadas de boa tolerabilidade.

Outro meio para reduzir a tau intracelular é aumentando a degradação da tau. Uma abordagem no desenvolvimento em estágio inicial são as quimeras direcionadas à proteólise, nas quais pequenas moléculas se ligam à tau e a direcionam para alcançar a degradação proteassômica. Ativação proteassomal geral por moléculas pequenas, por exemplo, usando inibição de PDE4, também demonstrou reduzir os níveis intracelulares de tau em modelos pré-clínicos. Novos inibidores de PDE4 estão sendo testados em ensaios de fase 1.

Essas terapias diretas e indiretas de direcionamento de tau ilustram o portfólio diversificado de abordagens de direcionamento de tau. Além disso, eles demonstram que os biomarcadores de tau estão sendo cada vez mais incorporados em ensaios clínicos de intervenções direcionadas à tau.

Biomarcadores Tau para melhorar os ensaios clínicos

Os biomarcadores de tau têm o potencial de otimizar ensaios clínicos de terapias de direcionamento de tau, avaliando o envolvimento do alvo. Além disso, os biomarcadores de tau podem ajudar a aumentar a seleção de participantes, identificar progressores versus não progressores e monitorar a eficácia do tratamento.

Primeiro, os biomarcadores p-tau plasmáticos são ferramentas escaláveis ​​e com boa relação custo-benefício que podem servir como um método de triagem para identificar a doença de Alzheimer pré-clínica entre indivíduos cognitivamente intactos. 

Uma abordagem possível para a seleção de participantes pode ser usar a capacidade do tau-PET para revelar a distribuição da patologia tau em todo o cérebro e selecionar apenas os indivíduos com patologia tau em estágio inicial. Por exemplo, em um ensaio clínico de fase 2 de 2021 de um anticorpo monoclonal contra β amilóide (donanemab), indivíduos com alta carga de tau foram excluídos e os resultados mostraram que a eficácia foi maior no tercil de participantes com a menor retenção de tau-PET.

Em segundo lugar, dada a evolução relativamente lenta da doença de Alzheimer a partir de estágios pré-clínicos e de comprometimento cognitivo leve amiloide positivo, será importante identificar indivíduos cuja doença progredirá nos próximos anos (progressores) versus aqueles que permanecerão estáveis ​​(não-progressores). Esse processo garantirá que os ensaios clínicos sejam enriquecidos com progressores, não apenas para encurtar sua duração, mas também para reduzir o tamanho da amostra necessária para detectar os efeitos de um medicamento nos resultados clínicos. Tanto o aumento do sinal de tau-PET quanto das concentrações de p-tau no plasma ou no LCR foram associados a um declínio cognitivo mais rápido ao longo do tempo. 

Um aspecto fundamental na seleção do biomarcador de tau ideal para esta abordagem é o equilíbrio entre o desempenho e a viabilidade do biomarcador. Em termos de desempenho, como a capacidade de prever com precisão o declínio cognitivo de curto prazo, o trabalho atual sugere uma pequena vantagem do tau-PET sobre os biomarcadores de tau biofluido, enquanto os biomarcadores à base de sangue e marcadores do LCR são mais econômicos e tempo-eficaz em comparação com tau-PET.

Terceiro, os biomarcadores de tau podem ser usados ​​para mostrar o engajamento do alvo e monitorar os efeitos dos tratamentos anti-tau durante um ensaio clínico. Drogas que alteram a produção ou modificação pós-traducional da tau têm como alvo os estágios iniciais da fisiopatologia da tau. Como o tau-PET é estabelecido para medir as formas de tau em estágios posteriores de desenvolvimento, os agregados insolúveis de tau, marcadores de biofluido seriam preferidos para pesquisa em estágio inicial de tau. A p-tau do LCR é provavelmente superior aos marcadores de p-tau plasmáticos mais periféricos porque reflete mais de perto os processos cerebrais.

Por outro lado, o tau-PET é possivelmente o marcador ideal em ensaios de inibidores de agregação e na maioria dos tipos de imunoterapias. Por exemplo, algumas imunoterapias podem eliminar a tau do LCR e do parênquima. Assim, o sinal reduzido de tau-PET, medindo diretamente as alterações patológicas no cérebro, provavelmente mostrará uma correspondência mais forte com a eficácia do tratamento do que as quantidades reduzidas de p-tau no LCR, que são uma medida mais distante da patologia cerebral.

Outra característica importante do tau-PET é que ele mostra um aumento gradual nos níveis de tau desde os estágios iniciais da doença de Alzheimer até os estágios avançados, em contraste com marcadores N-terminais e p-tau do biofluido (particularmente CSF) que tendem a estabilizar relativamente cedo no curso da doença. Esse aumento gradual observado no PET traz uma vantagem ao monitorar os efeitos do tratamento.

Conclusões e direções futuras

O advento de biomarcadores sanguíneos acessíveis e econômicos para a patologia da tau representa uma transformação substancial no campo da pesquisa da doença de Alzheimer. Esses marcadores demonstraram se correlacionar com a patologia da tau post-mortem, diferenciar a doença de Alzheimer de outros tipos de demência e rastrear a progressão da doença ao longo do tempo. Desenvolvimentos relevantes no campo de tau-PET desde 2020 incluem a detecção de patologia de tau em sub-regiões do lobo temporal medial que são afetadas no início da doença de Alzheimer e a descoberta de subtipos novos de disseminação de tau baseados em PET.

Existem vários desafios para avançar na implementação desses biomarcadores na prática clínica e nos ensaios. Estes incluem custos elevados, acessibilidade limitada, sensibilidade restrita para detectar a patologia da doença de Alzheimer em estágio inicial, e estabilidade, confiabilidade e validação prospectiva (para biomarcadores de tau de biofluidos). No entanto, esses marcadores de tau de biofluidos e neuroimagem têm grande potencial para melhorar o diagnóstico e o prognóstico na doença de Alzheimer e para otimizar ensaios clínicos.

LINK PARA O ARTIGO